2022:20

Förskrivning av läkemedel ”off-label” bedöms inte ha skett i strid med föreskrifter eller anvisningar. Ej ersättning.

TILLÄMPLIGT LAGRUM

6 § första stycket 6 patientskadelagen (1996:799).

Ärendet gällde en kvinna som var född år 1967. Hennes mångåriga besvär med multipel skleros (MS) behandlades med läkemedlet Mabthera. Detta läkemedel har inte MS som en godkänd förskrivningsindikation. Patienten insjuknade i en allvarlig covid-19-infektion under år 2020. Fråga uppkom om den ovannämnda läkemedelsbehandlingen har inneburit ett svårare sjukdomsförlopp av covid-19-infektionen och om det överhuvudtaget var korrekt att förskriva Mabthera ”off-label” för MS.

PATIENTEN yrkade ersättning för att läkemedelsbehandling med Mabthera har medfört ett svårare insjuknande i covid-19-infektion än vad infektionen skulle ha varit utan denna behandling. Hon hade först anmält skadan till läkemedelsförsäkringen, som dock hänvisade henne till patientförsäkringen med motiveringen att Mabthera hade förskrivits utanför godkänd indikation (”off-label”).

FÖRSÄKRINGSBOLAGET avböjde ersättningsanspråket med följande motivering:

Patienten hade tidigare prövat första linjens terapi, vilket inte hade tillräcklig effekt och hennes MS progredierade. Därefter genomgick hon behandling med ett annat läkemedel (Tysabri) godkänt för MS. Detta läkemedel hade god effekt avseende patientens MS, men ökade risken för att patienten skulle få PML (en hjärninfektion) avsevärt. Därefter prövades annat läkemedel (Tecfidera) vilket också medförde biverkningar i sådan omfattning att patienten inte tålde läkemedlet. Patienten hade vidare viss kontraindikation för läkemedlet Gilenya. Därmed var andra linjens terapimöjligheter uttömda. I detta läge var det adekvat att inleda behandling med Mabthera år 2015. Hon var fri från tecken på inflammatorisk MS-relaterad aktivitet under denna behandling. Behandlingen har skett på ett korrekt sätt och följt föreskrifter och anvisningar.

Förskrivning av ett läkemedel utanför dess godkända indikation omfattas av läkares fria förskrivningsrätt och innebär inte per automatik att förskrivningen sker i strid med föreskrifter eller anvisningar såsom avses i patientskadelagen. Vid brist på formellt godkända behandlingsalternativ kan förskrivning av läkemedel utanför godkänd indikation anses vara korrekt under förutsättning att doser och uppföljning är anpassat efter patientens tillstånd. Det föreligger därför inte rätt till patientskadeersättning.

PATIENTSKADENÄMNDEN ansåg att förskrivningen inte skett i strid med föreskrifter eller anvisningar och gjorde följande bedömning:

Patienten, en kvinna född 1967, behandlades med läkemedlet Mabthera (aktiv substans rituximab) sedan år 2015 för besvär med multipel skleros (MS, en kronisk inflammatorisk sjukdom i det centrala nervsystemet). Hon har som patientskada anmält att hon till följd av behandlingen med Mabthera, som är känt för att öka risken för infektioner, drabbats av ett förvärrat sjukdomsförlopp av en covid 19-infektion som hon insjuknade i den 24 mars 2020. Infektionen medförde dialyskrävande njursvikt, hjärtsvikt, lungembolier samt behov av IVA-vård med intubering. Enligt patienten var Mabthera förskrivet "off-label", det vill säga utanför godkänd indikation, då läkemedlet enligt FASS inte är godkänt för behandling av MS.

Löf har noterat att patienten vid insättning av Mabthera redan prövat första linjens terapi mot MS, vilket inte hade tillräcklig effekt och hennes MS progredierade. Därefter genomgick hon behandling med ett annat läkemedel (Tysabri) som är godkänt för MS. Detta läkemedel hade god effekt, men ökade avsevärt risken för att patienten skulle få en hjärninfektion (PML). Senare prövades även ett annat läkemedel (Tecfidera), vilket medförde biverkningar i sådan omfattning att patienten inte kunde fortsätta med läkemedlet. Patienten hade vidare viss kontraindikation för läkemedlet Gilenya. Därmed var andra linjens terapimöjligheter uttömda. I detta läge var det enligt Löfs bedömning adekvat att inleda behandling med rituximab år 2015. Hon var fri från tecken på inflammatorisk MS-relaterad aktivitet under behandlingen med detta läkemedel.

Löf har vidare anfört att förskrivning av ett läkemedel utanför dess godkända indikation omfattas av en läkares fria förskrivningsrätt, vilket innebär att förskrivningen inte per automatik står i strid med föreskrifter eller anvisningar på sätt som avses i patientskadelagen. Vid brist på godtagbara behandlingsalternativ kan förskrivning av läkemedel utanför godkänd indikation anses vara korrekt under förutsättning att doser och uppföljning anpassas efter patientens tillstånd. Löf anser således att behandlingen har skett på ett korrekt sätt och följt föreskrifter och anvisningar. Det föreligger därför enligt Löf inte rätt till patientskadeersättning.

Av utredningen i ärendet framgår att patienten initialt anmälde behandlingen med Mabthera till Svenska Läkemedelsförsäkringen AB (SLF). SLF konstaterade att en läkemedelsskada inte ersätts enligt § 4 i läkemedelsförsäkringens villkor om skadan med övervägande sannolikhet är orsakad av förordnande eller utlämnade av läkemedel i strid med föreskrifter eller anvisningar. Avsikten är att läkemedelsskador som har sin grund i att läkemedlet använts av en vårdgivare i strid med gällande föreskrifter eller anvisningar ska prövas inom ramen för patientförsäkringen. Läkemedelsförsäkringen täcker endast sådana skador där det är frågan om rena biverkningar av ett korrekt förskrivet och använt läkemedel. I detta fall gjorde bolaget bedömningen att det visserligen med övervägande sannolikhet fanns ett samband mellan de anmälda besvären med förvärrat sjukdomsförlopp av en coronainfektion och behandlingen med Mabthera. Enligt SLF skedde dock behandlingen med Mabthera utanför godkänd indikation i Sverige, det vill säga "off-label", och således i strid med gällande föreskrifter. Någon ersättning kunde därför inte lämnas från försäkringen. Patienten har inte överklagat bolagets beslut till Läkemedelsskadenämnden för att få till stånd en prövning av bolagets bedömning.

Av utredningen framgår också att Löf har beslutat att patienten inte har rätt till ersättning genom Löfs särskilda försäkring för skador orsakade av läkemedelsanvändning utanför godkänd indikation. Beslutet omfattas inte av patientskadelagens regler om prövning i Patientskadenämnden och nämnden har således ingen möjlighet att överpröva beslutet. En patient som inte är nöjd med ett sådant beslut har i stället möjlighet att inom ett år från försäkringsgivarens slutliga ställningstagande begära prövning i Löfs villkorsnämnd.

Nämnden gör följande bedömning.

Enligt 6 § första stycket 6 patientskadelagen lämnas patientskadeersättning för personskada som med övervägande sannolikhet är orsakad av förordnande eller utlämnande av läkemedel i strid med föreskrifter eller anvisningar. Enligt 7 § 2 samma lag lämnas inte patientskadeersättning om skadan orsakats av läkemedel i annat fall än som nyss nämnts. Av patientskadelagens förarbeten (prop. 1995/96:187 s. 68) framgår att skador som har uppkommit på grund av att ett läkemedel ordinerats felaktigt eller av hälso- och sjukvårdspersonalen hanterats i strid med gällande anvisningar omfattas av patientförsäkringen. Skador som beror på ett läkemedels egenskaper, så kallade läkemedelsbiverkningar, prövas däremot enligt läkemedelsförsäkringen. 

Nämnden kan till att börja med konstatera att ordalydelsen i 6 § första stycket 6 patientskadelagen - att ett läkemedel har förordnats i strid med föreskrifter eller anvisningar - inte ger något entydigt svar på vad som avses. Bestämmelsen skulle kunna tolkas som att endast läkemedel med registrerad indikation får förskrivas på just den indikationen. En sådan tolkning skulle dock innebära att ett läkemedel, som genom vetenskap och beprövad erfarenhet visat sig vara effektivt och säkert även vid behandlingen av andra sjukdomstillstånd än det som läkemedlet formellt blivit godkänt för, inte skulle kunna förskrivas för dessa andra sjukdomstillstånd. Mot bakgrund av att lagtexten och dess förarbeten inte anger vilka föreskrifter och anvisningar som avses och inte heller att förskrivning endast får ske på registrerade indikationer, bör enligt nämndens mening all aktuell medicinsk kunskap, all erfarenhet och alla vetenskapliga rön kunna ingå i tillämpningen av bestämmelsen på samma sätt som vid alla andra bedömningar enligt patientskadelagen. En sådan tolkning stämmer också väl med lagens förarbeten där det framgår att syftet med bestämmelsen är att ersätta skador som har uppkommit till följd av felaktig ordination av läkemedel. Nämnden anser att frågan om det föreligger en felaktig läkemedelsförskrivning i patientskadelagens mening kräver en helhetsbedömning och inte enbart en kontroll av huruvida ett läkemedel ordinerats enligt registrerad indikation eller inte. En felaktig ordination får anses föreligga först om ordinationen vid beaktande av samtliga omständigheter bedöms strida mot vetenskap och beprövad erfarenhet och inte kan betraktas som medicinskt motiverad i det enskilda fallet enligt den handlingsnorm som gäller för en erfaren specialist. Ett sådant synsätt stämmer också överens med vad som brukar rymmas inom begreppet en läkares fria förskrivningsrätt.

Det kan tilläggas att frågan om något annat läkemedel hade kunnat förskrivas i stället för det aktuella, t.ex. ett läkemedel som godkänts just för den indikation som läkemedlet sattes in på, i princip saknar betydelse för bedömningen av om den anmälda ordinationen i patientskadelagens mening skett i strid med föreskrifter eller anvisningar.

Nämnden konstaterar att Mabthera, med det verksamma ämnet rituximab, är en av få behandlingar vid sekundärprogressiv MS som kan erbjudas. Behandling med monoklonala antikroppar riktade mot ytproteinet CD20 eliminerar B-lymfocyter långvarigt och används vid ett flertal autoimmuna sjukdomar med god effekt. Vid skovvis MS är denna behandlingsprincip dokumenterad i flera studier där samtliga studier visat hög effekt på MS-inflammationen (1).

Rituximab har vidare använts i Sverige under flera år som behandling för MS utan att ha indikationen MS och det finns en betydande erfarenhet av denna läkemedelsanvändning. Det finns bland annat två öppna, prospektiva studier från år 2008. Studierna visade att antalet lesioner (skadliga förändringar) och skov till följd av MS minskade hos patienter som behandlades med rituximab (2-3). Det finns även tre svenska studier som samtliga visade mycket god effekt och färre biverkningar jämfört med andra registrerade behandlingar (4-6). En annan svensk randomiserad klinisk studie där rituximab jämförts med dimetylfumerat visade att rituximab var effektivare och inte hade mer biverkningar (7).

I detta fall har patienten en sekundärprogressiv MS, som innebär en gradvis försämring av funktionsförmågan. Hon behandlades först med läkemedlet Rebif, som inte hade en tillräcklig effekt. Därför prövades läkemedelsbehandling med Tysabri, men patienten visade sig bära på JC-virus (som kan leda till progressiv multifokal leukoencefalopati, PML, en dödlig sjukdom), vilket är en absolut kontraindikation för behandling med Tysabri som därför sattes ut. Behandling med Mabthera inleddes i januari 2015 och glesades ut i enlighet med behandlingsriktlinjer. Patienten har anmält att behandlingen med Mabthera lett till ett allvarligare insjuknande i covid-19 än vad som annars hade varit fallet utan denna behandling.

I frågan om behandlingen med rituximab har lett till ett allvarligare insjuknande i covid-19 anser nämnden att det är möjligt att så är fallet. Ingen annan effektiv behandling hade dock tillgodosett patientens vårdbehov gällande MS utan att sätta ned immunförsvaret. Alternativet hade varit att inte ge någon behandling alls för MS vilket, även om det hade funnits kunskap om kommande covidpandemi vid behandlingens insättande, i sig hade riskerat att försämra patientens MS med ytterligare risk för och ett sämre förlopp vid en covidinfektion. En översiktsartikel avseende risk för förvärrad covid-19 vid behandling med rituximab fann inte att insjuknande och dödlighet ökade med denna behandling (8). En annan översiktsartikel konstaterade att det fanns ökad risk för att covid-svaret inte blev korrekt och att det var oklart hur behandling med rituximab påverkade utfallet av covidinfektionen. Risken för försämrad MS bedömdes som större än risken med att fortsätta med skovförebyggande behandling (9).

Vid en samlad bedömning anser nämnden att behandlingen med Mabthera/rituximab för MS har skett enligt vetenskap och beprövad erfarenhet och varit medicinskt välmotiverad. Förskrivningen har således inte skett i strid med föreskrifter eller anvisningar på sätt som avses i patientskadelagen.

Referenser

1. Nationella riktlinjer för vård vid multipel skleros, Rekommendationer med tillhörande kunskapsunderlag, Socialstyrelsen 2016.

2. Bar-Or, Aet al. Rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a 72- week, open-label, phase I trial. Annals of neurology. 2008; 63(3):395-400.

3. Hauser, SL et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. The New England journal of medicine. 2008; 358(7):676-88.

4. De Flon P et al Reduced inflammation in relapsing-remitting multiple sclerosis after therapy switch to rituximab. Neurology. 2016 Jul 12;87(2):141-7.

5. Alping P et al. Rituximab versus fingolimod after natalizumab in multiple sclerosis patients. Annals of neurology. 2016; 79(6):950-8.

6. Salzer J et al Rituximab in multiple sclerosis: A retrospective observational study on safety and efficacy. Neurology. 2016 Nov 15;87(20):2074-2081.

7. Svenningsson A et al. Safety and efficacy of rituximab versus dimethyl fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis or clinically isolated syndrome in Sweden: a rater-blinded, phase 3, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2022 Aug;21(8):693-703.

8. Yarahmadi P, Alirezaei M, Forouzannia SM, Naser Moghadasi A.The Outcome of COVID-19 in Patients with a History of Taking Rituximab: A Narrative Review.

Iran J Med Sci. 2021 Nov;46(6):411-419.

9. Muñoz-Jurado A, Escribano BM, Agüera E, Caballero-Villarraso J, Galván A, Túnez I.SARS-CoV-2 infection in multiple sclerosis patients: interaction with treatments, adjuvant therapies, and vaccines against COVID-19. J Neurol. 2022 Jul 5:1-23. doi: 10.1007/s00415-022-11237-1.

PATIENTSKADENÄMNDEN

DNR 2022/0425